O protagonista do jogo é um afro americano, Carl Johnson, ou “CJ”, nascido em San Andreas, no dia 13 de junho de 1967. É o segundo de uma família de quatro filhos e vice-líder da Grove Street Families.
Se auto exilou em Liberty City após a morte do seu irmão caçula, Brian, tentando deixar a turbulenta vida de gangster para trás. Acabou trabalhando para Joey Leone, filho de Salvatore, no negócio de roubo de carros.
Cinco anos depois, em 1992, é obrigado a voltar a Los Santos para o funeral de sua mãe, Beverly, morta durante uma fracassada tentativa de assassinato contra seu irmão, Sweet. Carl percebe que tudo mudou: seu irmão o odeia por ter fugido de Los Santos e não estar lá quando sua mãe morreu, sua gangue perdeu todo o poder e respeito que tinha, as gangues rivais dominaram as ruas e becos da cidade, seus amigos morreram e seu bairro está sendo destruído pelas drogas. Se vendo obrigado a voltar para a antiga vida de crimes, se une ao seu irmão e seus amigos de infância para reerguer a Grove Street Families.
Enquanto a história do jogo progride, Carl é obrigado a trabalhar para a corrupta Polícia de Los Santos, para a Máfia, para a Tríade e até mesmo para o Governo. Também passa por certos eventos dramáticos como a prisão de seu irmão, a traição de seus amigos e seu novo exílio de Los Santos.
Carl Johnson é um pouco diferente dos protagonistas dos jogos anteriores. Possui um senso de moral maior que a média, demonstrando arrependimento por ter assassinado Ryder e Big Smoke e oferecendo uma segunda chance a Pulaski, antes de acabar com a vida do oficial corrupto. Também apresentou uma certa vontade de torcar sua vida criminosa por uma nova, com negócios que rendessem mais dinheiro e lhe permitissem subir de classe social. Por tentar trocar a gangue e o bairro por esse sonho, Sweet o compara a Big Smoke, o que convence Carl a desistir.
É dublado por Young Mayley.
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